“Stiamo cercando di capire come funzionano le piccole macchine biologiche”

“Stiamo cercando di capire come funzionano le piccole macchine biologiche”

Con un po’ di immaginazione, il DNA assomiglia molto a una corda attorcigliata: una catena lunga e flessibile di fili intrecciati. Puoi afferrare una corda, allungarla e capovolgerla. È anche possibile con un filamento di DNA, sebbene questo filamento sia un miliardo di volte più piccolo. È un lavoro. Hai anche bisogno di una mini pinzetta per questa mini corda.

Un lavoro così meticoloso è la specialità di Nynke Dekker (1971), professore di biofisica molecolare al Kavli Institute of Nanosciences della TU Delft. Lei stessa costruisce la complessa attrezzatura per catturare le singole molecole di DNA. Riceverà alla fine di maggio il premio di fisica olandese, grazie al suo modo innovativo di ricercare su scala nanometrica. “Gli ingegneri meccanici capiscono le grandi macchine”, afferma Dekker. “Stiamo cercando di capire come funzionano le piccole macchine biologiche. Tutto è possibile in biologia, l’ho capito adesso.

Cosa ti entusiasma di questo campo?

“All’inizio di questo secolo, gli scienziati hanno acquisito sempre più controllo sulle molecole biologiche e si potevano fare test sempre più precisi. Ho pensato che sarebbe stato fantastico come fisico far parte di questo movimento. I fisici allora erano una cosa indipendente, i nerd costruivano i loro nuovi strumenti. Ma alla fine ci siamo rivelati utili e poi siamo stati in parte assorbiti dalla biologia.

“Questo è anche ciò che rende questo campo divertente, che è così interdisciplinare. Oltre ai fisici per gli strumenti, abbiamo bisogno di biochimici per la purificazione e caratterizzazione delle proteine ​​e di programmatori per l’analisi dei dati. In questo modo, una squadra può ottenere ciò che nessun individuo potrebbe ottenere da solo. Nuovi sviluppi stanno emergendo in questo campo, come la microscopia a super risoluzione o nuovi metodi di sequenziamento del DNA.

Poiché è un processo biologico cruciale, siamo curiosi di sapere come funziona su scala nanometrica.

La biofisica molecolare è un boccone. Cosa fai come biofisico molecolare?

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“In realtà, due cose: stiamo progettando strumenti con i quali possiamo osservare le singole molecole. Lo usiamo quindi per studiare cosa fanno queste molecole. In realtà poniamo domande biologiche, alle quali rispondiamo da un punto di vista fisico. Il mio interesse risiede nella replicazione del DNA, nella copiatura del DNA. Il meccanismo sottostante è stato studiato da tempo dalla biochimica: quali proteine ​​sono coinvolte? Da una prospettiva biofisica, dai un’occhiata sotto il cofano. Come si muovono tutte queste proteine? »

Perché vuoi sapere in modo così dettagliato come funziona la replicazione del DNA?

“Se il replisoma, il complesso proteico che regola la replicazione del DNA, non è assemblato correttamente o si sta spostando, allora il DNA non viene copiato correttamente. Allora hai un problema. Poiché si tratta di un processo biologico cruciale, siamo curiosi di sapere come funziona su scala nanometrica. Poiché misuriamo ogni singolo replicame, possiamo ottenere un’immagine dell’intero meccanismo di replica al lavoro, con una risoluzione molto elevata.

Come si fa, misurazioni su singole molecole?

“Misuriamo il numero di proteine, la loro velocità e dove si muovono. Questo può essere fatto, ad esempio, attaccando etichette luminose sulle tue proteine. Con un microscopio a fluorescenza puoi seguire il loro movimento sul DNA, li filmi su scala nanometrica.

“Misuriamo anche le forze. Qual è l’influenza della forma del DNA, cioè lunghezza o torsione, sul funzionamento di una proteina? Prendiamo, per esempio, un motore proteico che viaggia sul DNA. Esercita una forza sul filo. Se eserciti anche una forza in direzione opposta sul DNA, puoi misurare la potenza di questa proteina. Lo facciamo con pinzette magnetiche, tra le altre cose.

Progettiamo i nostri strumenti secondo i nostri desideri, in modo da poter misurare esattamente ciò che vogliamo misurare

Dekker si dirige verso il laboratorio, scende un’ampia scalinata e attraversa corridoi bianchi. “A volte mi perdo qui, perché non ci vengo spesso. Passo più tempo nel mio ufficio. Una porta conduce in una stanza senza luce diurna. Una grande scatola di vetro, chiusa da una tenda, poggia su un robusto tavolo. Contiene una disposizione che ha molte somiglianze con un microscopio. Dove normalmente si trova una lente, ci sono dei magneti.

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“In realtà è abbastanza semplice. C’è del DNA su una piastra sotto quei magneti. Attacchi un’estremità del filo sulla lastra di vetro, l’altra su una sfera magnetica. I magneti sopra attirano queste sfere, che esercitano una forza sul DNA. Con un motore, possiamo muovere i magneti su e giù e farli ruotare, provocando l’allungamento o la rotazione del DNA. Questo a sua volta influenza il funzionamento delle proteine.

Sembra che questa configurazione sia stata autocostruita.

“Beats. Prima costruivamo tutti gli strumenti da soli, ora stimo il 60%. Progettiamo i nostri strumenti secondo i nostri desideri, in modo da poter misurare esattamente ciò che vogliamo misurare. Inizialmente, ci sono voluti mesi per progettare le pinzette magnetiche Ora è più un kit di costruzione Lego. Ne costruiremo uno tra poche settimane.

“Li abbiamo usati più recentemente nella nostra ricerca sui virus. Hanno bisogno solo di una proteina replicante, la polimerasi, che rende gli esperimenti relativamente semplici. Abbiamo studiato come gli inibitori del virus ostacolano tale polimerasi a livello molecolare, permettendoci di identificare il punto debole di un meccanismo di replicazione. Sulla base di questa idea, altri scienziati possono progettare inibitori per ridurre una popolazione di virus.

Non sono un ingegnere che capisce come funziona l’ultima caffettiera

“Abbiamo sette di queste pinzette magnetiche qui, ma ironicamente non ne usiamo nessuna al momento. Infatti, negli ultimi anni, abbiamo studiato principalmente il replisoma delle cellule cellula-nucleo. Non è costituito da una proteina, ma da almeno quindici. Spesso va storto con questa configurazione: con questa configurazione, non puoi vedere se il replisoma è assemblato correttamente. Una proteina può ancora rimanere nell’immagine, quindi l’esperimento non ti sarà più utile.

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“Ecco perché ora lavoriamo di più con la microscopia a fluorescenza. Recentemente l’abbiamo usato per mappare il funzionamento dell’elicasi: un complesso proteico che disimballa il DNA in modo che possa essere copiato. Il nostro obiettivo finale è capire come funziona il replisoma nel suo insieme. Hai bisogno di tecniche complesse per questo. Questo è il motivo per cui presto integreremo la microscopia a fluorescenza nelle pinzette magnetiche.

Trovi le macchine in scala “normale” interessanti quanto le macchine in scala nanometrica?

“No, non sono un ingegnere che cerca di scoprire come funziona l’ultima macchina da caffè. Ho sempre avuto un fascino per i bambini. Non posso fornire una ragione razionale per questo, ma su una scala così piccola una macchina sembra più gestibile. »

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